周文/贺艳娟/贾伟/陈翔团队：揭示氮循环肠道微生物与宿主代谢互作诱导多发性骨髓瘤耐药的新机制 | Cell Press对话科学家
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2023年12月18日，中南大学肿瘤研究所周文教授、中南大学湘雅医院贺艳娟教授和陈翔教授、香港浸会大学贾伟教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上以“Targeting gut microbial nitrogen recycling and cellular uptake of ammonium to improve bortezomib resistance in multiple myeloma”为题发表研究论文。该论文报道了多发性骨髓瘤复发难治患者中肠道微生物菌群丰度变化及其与宿主代谢互作诱导耐药新机制和干预策略的最新研究成果。中南大学肿瘤研究所朱应红博士生和中南大学湘雅医院简星星副研究员为文章的并列第一作者。
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多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种常见于中老年人血液系统浆细胞恶性肿瘤，随着我国人口老龄化进程，MM的发病率呈明显上升趋势。当前MM重要临床问题是耐药所诱导的复发难治。因此，深入研究MM发病和耐药机制成为探索新的诊疗方法的重要策略。课题组前期通过多种研究策略发现高表达的NEK与肿瘤细胞耐药和患者不良预后有关（Advanced Science 2022）；其次通过代谢组学发现患者骨髓微环境中氨基酸代谢失衡，主要通过甘氨酸诱导MM细胞耐药（Nature communications 2022）、丝氨酸抑制巨核细胞形成和血小板减少（Nature communications 2023）以及提供氮源导致氮源循环微生物富集促进MM发病（Microbiome 2020），提示从代谢角度干预氨基酸来源、摄取和分解可为MM治疗提供新思路。
本研究利用宏基因组学发现以Citrobacter freundii为代表的氮循环肠道微生物在复发耐药MM患者体内富集，且通过上调患者NH4+水平、提高MM细胞对NH4+摄入和增强NEK2蛋白的稳定性，从而诱导MM对硼替佐米（BTZ）耐药；该研究还发现通过服用呋塞米或益生菌（如：Clostridium butyricum）可部分缓解MM宿主对硼替佐米耐药。该研究首次发现氮循环肠道微生物与宿主代谢互作通过氨诱导多发性骨髓瘤耐药的新机制，为MM复发耐药治疗提供了新的干预靶标和临床策略。
作者专访
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请周文教授代表研究团队接受了专访，请她为大家进一步详细解读。
CellPress：
肠道微生物与代谢互作在多发性骨髓瘤药物耐受中的作用机制？
周文教授：
MM耐药涉及遗传和微环境因素之间复杂的相互作用。我们的研究揭示了显著富集于复发耐药MM患者的Citrobacter freundii在诱导BTZ抗性中的关键作用。机制方面，Citrobacter freundii产生NH4+通过SLC12A2进入MM细胞，促进氨基酸合成和乙酰辅酶A的产生，进而参与NEK2蛋白修饰。这一新发现揭示了Citrobacter freundii和NH4+作为MM复发耐药的调节因素，为MM进展和耐药提供了新的治疗靶点。
导致MM治疗失败的关键因素包括肿瘤起始细胞的分化、基因改变导致的信号通路异常以及与BMME的异常相互作用。我们前期研究发现MM患者存在氨基酸代谢失衡：其中异常升高的甘氨酸促进MM细胞增殖，而过量的丝氨酸损害巨核细胞分化。MM异常升高的氨基酸被分解，为Citrobacter freundii等致病菌提供氮源。在对BTZ治疗反应不佳的复发患者中富集的Citrobacter freundii与脱氨酶的表达、NH4+产生以及对MM细胞增殖和凋亡的影响有关。本研究揭示了包括Citrobacter freundii在内的氮源循环菌，并建立了它们在MM耐药中的因果作用。这些发现为控制MM耐药的分子机制和肠道微生物稳态提供了新的见解。
CellPress：
呋塞米在MM患者中的临床应用价值？
周文教授：
我们的研究结果显示呋塞米能够下调SLC12A2，减少MM细胞对NH4+的摄取。呋塞米治疗与改善预后相关，特别是在高NH4+患者组，提示了MM复发的一种有前途的治疗策略。此外，与呋塞米给药的效果相一致，我们发现益生菌TPro和丁酸梭菌通过重新平衡肠道菌群和减少NH4+的产生来缓解MM细胞对BTZ的抗性。未来的研究应在更大的临床背景下探索呋塞米的有效性，解读其下调SLC12A2的机制，并评估其治疗各种高氨血症疾病的潜力。
CellPress：
您们团队未来在肠道微生物-代谢领域有哪些进一步的研究计划？
周文教授：
随着肠道微生物组、代谢组等技术的发展，探讨肿瘤发生发展过程中肠道微生物菌落构成、优势菌丰度和演进、肠道菌群编码的关键代谢物质和肠道菌群-宿主代谢互作是肿瘤领域研究的热点问题。基于前期的研究基础，我们团队将继续围绕肠道菌群及宿主代谢的改变，开发干预肠道菌群及代谢物相关产品，开展临床队列研究，以期改善多发性骨髓瘤患者耐药问题，提高患者生存期。
作者介绍
周文
研究员
周文，中南大学肿瘤研究所研究员，博士生导师。2009年获中南大学湘雅医学院病理学与病理生理学肿瘤专业医学博士学位，先后在美国犹他大学医学院和爱荷华大学医学院从事博士后研究。主要从事造血系统恶性肿瘤多发性骨髓瘤癌变及耐药机制研究。研究成果以通讯作者或第一作者发表在Cancer Cell、Advanced Science、Nature communications（2022，2023）、Microbiome和Leukemia（2014，2017）等期刊上。主持国家自然科学基金委重点和面上项目等课题。兼任中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专委会主任委员和中国细胞生物学会肿瘤委员会委员等。
贺艳娟
主任医师
贺艳娟，中南大学湘雅医院血液科主任医师，医学博士，硕士研究生导师。曾在美国多所著名大学进修和学习；兼任湖南省医学会血液病学专业委员会委员；湖南省医师协会血液科医师分会委员；湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会副主任委员；中国现代医学杂志编委兼审稿专家。主持和参与国家、省部级课题15项，在国内外权威杂志发表学术论文近40篇；参编专著5部。获湖南省医学科技二等奖1项、湖南省科技进步三等奖1项。
贾伟
教授
贾伟，香港浸会大学教授，博士生导师。从事代谢组学的技术发展在转化医学研究领域的应用以及肠道菌群-机体的共同代谢作用在介导代谢性疾病和胃肠肿瘤发病的分子机理研究，其中转化医学研究包括肿瘤代谢和糖尿病的代谢研究。其研究团队自2004年起建立了基于质谱的医学代谢组学技术平台，该实验室是国际抗癌联盟（UHCC）共享资源之一，其研究一直处于国际领先地位。发表国际学术期刊科技论文280余篇，SCIE数据库总引用超过7,500次，Google Scholar数据库总引用13,600多次，研究成果先后发表于Cancer Cell, Science, Science Translational Medicine，Blood，Proceedings of the National Academy of Sciences USA （PNAS），Nature Review Drug Discovery等国际高水平学术期刊。2013年一项有关肠道菌群-机体的共同代谢作用研究成果被Science杂志入选当年全球十大科技突破之一。
陈翔
教授
陈翔，中南大学常务副校长、湘雅医学院院长，皮肤肿瘤与银屑病湖南省重点实验室主任，皮肤健康与疾病湖南省工程研究中心主任，医疗大数据应用技术国家工程研究中心主任，个体化诊疗技术国家工程研究中心主任，长江学者奖励计划（2010），国家杰出青年科学基金（2013），万人计划科技创新领军人才（2014），湖南省自然科学奖一等奖（2016，第一），吴阶平医药创新奖（2019，独立），湖南省科学技术进步奖一等奖（2020，第一），华夏医学科技奖一等奖（2021，第一），研究领域：皮肤疾病基础和临床转化研究，近5年以通讯作者（含并列）在Cancer Cell, Adv Sci, The Innovation, STTT, JNCI, JITC, JACI, Nat Commun等期刊发表SCI论文300余篇，获国家专利24项。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Targeting gut microbial nitrogen recycling and cellular uptake of ammonium to improve bortezomib resistance in multiple myeloma
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00450-3
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.019
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